天天简讯:药物通路加速脑淀粉样蛋白-β清除可能有助于阿尔茨海默氏症的治疗

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了一种可能用于帮助预防阿尔茨海默病(AD)的药物途径。科学家们找到了一种方法，通过增强一种被称为通读的遗传怪癖来增加小鼠大脑中废物的清除，这种怪癖促进了星形胶质细胞水通道蛋白水通道蛋白4变体的产生。初步实验证实，小分子化合物可以促进这种通读机制，并最终增强活体小鼠中淀粉样蛋白-β(Aβ)的清除。

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该团队表示，他们的方法也可能对其他神经退行性疾病有效，例如帕金森病，其特征是有毒蛋白质的积累。该研究由当时华盛顿大学博士后研究员DarshanSapkota博士领导。Sapkota现在是德克萨斯大学达拉斯分校的生物科学助理教授，他和同事在一篇题为“Aqp4终止密码子通读促进大脑中的淀粉样蛋白-β清除”的论文中报告了他们在Brain中的发现。

大脑中淀粉样蛋白-β的积累是阿尔茨海默氏痴呆发展的第一步。科学家们投入了无数小时和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法，但结果大多令人失望。“旨在减少淀粉样蛋白β的免疫疗法正在进行临床试验，但迄今为止取得的成功非常有限，”该团队写道。“确定用于清除淀粉样蛋白-β的正交方法可以补充这些治疗阿尔茨海默病的方法。”

科学家们已经知道，细胞的蛋白质构建机器有时会无法停在它应该停的地方。当机器不停止时——一种称为通读的现象——它会产生扩展形式的蛋白质，有时其功能与常规形式不同。“一个跳过的终止，以及因此向生长的多肽链添加额外的氨基酸，可能导致蛋白质产品迅速降解或获得不利的功能，”他们解释说。星形胶质细胞特异性水通道蛋白水通道蛋白4(AQP4)是淋巴系统的关键介质，可清除大脑中的淀粉样蛋白-β和其他废物。每隔一段时间，通读会导致C末端延伸的水通道蛋白4的合成，称为AQP4X，它实际上在末端有一个额外的小尾巴。

起初，Sapkota认为这条尾巴只不过是蛋白质制造过程中质量控制的偶然失败。“我们正在研究这个非常古怪的基础科学问题——‘蛋白质是如何制造的?’——我们注意到了这件有趣的事情，”华盛顿大学遗传学和精神病学教授JosephD.Dougherty博士说，他也是Sapkota的资深作者。前导师。“有时，蛋白质合成机器会直接突破末端的停止标志，并在水通道蛋白4的末端产生额外的位。起初，我们认为这可能无关紧要。但后来我们查看了基因序列，它在物种间是保守的。它在大脑中有一个非常引人注目的模式：它只存在于对清除废物很重要的结构中。所以那时候我们很兴奋。”

Sapkota和Dougherty创建了工具来观察水通道蛋白4的长AQPX4形式在大脑中的表现是否与常规形式不同。他们在星形胶质细胞的末端发现了长型——但不是短型。“……我们和其他人已经表明，通读扩展版本(AQP4X)在大脑的星形胶质细胞末端完全成为血管周围，而正常长度的AQP4定位于远离血管的薄壁组织，”他们写道。

星形胶质细胞是一种支持细胞，有助于维持大脑和身体其他部位之间的屏障。它们的尾足包裹着大脑中的微小血管，有助于调节血液流动。如果你的工作是通过将废物从大脑中冲出并进入血液，从而将废物从大脑中带走并处理掉，从而使大脑中没有不需要的蛋白质，那么星形胶质细胞末端足就是一个完美的地方。

有趣的是，研究人员指出，在AD中血管周围发现的正常长度AQP4的比例降低，“……降低的程度与Aβ水平成正比。”然而，他们继续说道，“……尚未确定是否特异性清除内源性Aβ的是血管周围AQP4，和/或AQP4X亚型是否介导该功能。”

蛋白质水通道蛋白4(红色)的扩展形式排列在大脑中微小血管的边缘。细胞核呈蓝色可见。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种新的药物通路，可以增加血管附近的长水通道蛋白4的数量，并增加大脑废物的清除。这些发现可能会导致开发出预防阿尔茨海默氏痴呆症的新疗法。[达善萨普科塔]

Sapkota推断增加长水通道蛋白4的数量实际上可能会增加废物清除率，因此筛选了2,560种化合物以增加水通道蛋白4基因的通读能力。屏幕突出了两个候选者：芹菜素，一种存在于洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中的膳食黄酮;和磺胺喹恶啉，一种用于肉类和家禽业的兽用抗生素。

Sapkota和Dougherty与阿尔茨海默病研究人员和合著者神经病学副教授JohnCirrito博士和精神病学、神经病学和神经科学副教授CarlaYuede博士合作，弄清楚长水通道蛋白4之间的关系和淀粉样蛋白-β清除率。

研究人员研究了经过基因改造使其大脑中含有高水平淀粉样蛋白的小鼠。他们用芹菜素、磺胺喹恶啉、惰性液体或对通读没有影响的安慰剂化合物中的一种来处理小鼠。结果证实，使用芹菜素或磺胺喹恶啉治疗的小鼠清除淀粉样蛋白β的速度明显快于使用两种非活性物质中的任何一种治疗的小鼠。进一步的实验证实，“用芹菜素或磺胺喹喔啉处理的小鼠的Aβ消除半衰期明显快于用载体处理的小鼠，这表明这些药物确实通过增加清除率起作用，”他们说。相反，在基因工程小鼠中，它们不能产生长的AQP4X变体，药物完全失去作用，

这些研究中使用的化合物都不适合作为临床候选药物。磺胺喹喔啉用于人体并不安全，虽然芹菜素可作为膳食补充剂使用，但尚不清楚有多少会进入大脑，Cirrito警告不要食用大量芹菜素以试图避免阿尔茨海默氏症。“尽管这些特定的化合物可能适合也可能不适合治疗(磺胺喹恶啉，鸡的抗寄生虫药，可以在灵长类动物的肾脏中结晶)，但它们表明这是体内可调节的途径，”该团队评论道。研究人员正在努力寻找更好的药物来影响长型水通道蛋白4的产生，测试磺胺喹喔啉的几种衍生物和其他化合物。

“我们正在寻找可以快速转化为临床的东西，”Sapkota说。“仅仅知道它完全可以被药物靶向就是一个有用的暗示，表明我们可以使用一些东西。”

Cirrito指出，“有很多数据表明，将淀粉样蛋白水平降低20%至25%可以阻止淀粉样蛋白的积累，至少在老鼠身上是这样，我们看到的效果大致如此。这告诉我，这可能是一种治疗阿尔茨海默氏症和其他涉及大脑蛋白质聚集的神经退行性疾病的新方法。没有任何内容表明这个过程是β淀粉样蛋白特有的。它也可能会增强α-突触核蛋白的清除，这可能会使帕金森病患者受益。”

研究人员得出结论，“……虽然我们在这里关注的是Aβ清除，但增强通读可能同样会促进神经退行性疾病中涉及的其他蛋白质(例如tau、突触核蛋白)的清除，从而为涉及疾病的疾病提供一种独特的广泛适用的治疗策略在大脑中聚集。”